Malattia di Creutzfeldt-Jakob: cause, sintomi e cura

Introduzione

La malattia di Creutzfeldt-Jacob è una malattia neurologica molto rara caratterizzata dalla degenerazione progressiva ed inarrestabile dei neuroni (cellule del cervello); clinicamente questo si traduce in una forma di demenza progressiva che risulta fatale nel 100% dei casi a distanza di pochi mesi o anni dall’esordio.

Questa patologia è la forma più frequente delle cosiddette “encefalopatie spongiformi”, malattie  accomunate dal fatto che all’osservazione microscopia il tessuto cerebrale affetto presenta una struttura che ricorda una spugna, che tende ad estendersi progressivamente.

La causa della malattia di Creutzfeldt-Jacob è la presenza di una proteina alterata chiamata “prione”; questa proteina dimostra capacità “infettive”, ovvero può essere trasmesso all’uomo sia da animali che, più raramente, da un’altra persona affetta, ma nella maggior parte dei casi la malattia è sporadica (si sviluppa senza la presenza di fattori di rischio noti).

Questa sindrome è diventata piuttosto conosciuta e di dominio pubblico alla fine degli anni ’90, quando nel Regno Unito sono scoppiati diversi casi di infezione nell’uomo la cui fonte è risultata essere la carne di manzo bovina; da qui è nato il nome popolare di “malattia della mucca pazza”, una variante della malattia (encefalopatia spongiforme bovina) in grado di contagiare l’uomo.

Nelle prime fasi della malattia il paziente può sviluppare problemi di memoria, cambiamenti comportamentali, mancanza di coordinazione e disturbi visivi; in seguito il deterioramento mentale diventa pronunciato e possono comparire

• movimenti involontari,
• cecità,
• debolezza delle estremità
• e coma.

La diagnosi non è agevole trattandosi di una malattia molto rara; ad oggi per diagnosticare la malattia di Creutzfeldt-Jacob ci si serve di:

• risonanza magnetica,
• elettroencefalogramma (EEG),
• analisi del liquido cerebrospinale (liquor).

Non esiste purtroppo terapia in grado di far guarire dalla malattia, né di ridurre la sua progressione, per questo la malattia di Creutzfeldt-Jacob risulta sempre fatale nel giro di pochi mesi o anni. È unicamente possibile un trattamento sintomatico per ridurre il mioclono e gli episodi convulsivi, allo scopo di alleviare i sintomi e migliorare la qualità di vita.

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Cause

La malattia di Creutzfeldt-Jacob è molto rara, con una prevalenza di 1 caso ogni milione di persone all’anno. Si manifesta in età adulta-anziana a partire dai 40 anni, ma ci sono stati casi accertati anche in soggetti più giovani, soprattutto nella forma trasmissibile (morbo della mucca pazza).

La malattia è tecnicamente considerata infettiva pur non essendo causata da nessun germe patogeno, ma semplicemente dalla presenza di una proteina anomala in grado di assumere una struttura tridimensionale alterata (struttura quaternaria).

Il meccanismo alla base della comparsa della malattia consiste nella capacità di questa proteina prionica PrPc mal ripiegata di avvicinarsi ad un’altra proteina a lei similare e provocarle (come in una sorta di contagio) un cambiamento di conformazione in modo da trasformare anch’essa in una forma anomala di tipo PrPc. Questo processo di “ripiegamento scorretto delle proteine” aumenta esponenzialmente formando grandi ammassi di proteine insolubili (placche amiloidi) che finiscono con l’uccidere e sostituire le cellule nervose. La degenerazione dei neuroni porta alla formazione di vacuoli a livello istologico, che portano l’encefalo a somigliare ad una struttura spugnosa (da qui il nome di encefalopatia spongiforme).

In nessun caso l’infezione si trasmette mediante l’aria o contatti casuali, quindi coniugi e altri familiari di pazienti affetti dalla forma sporadica non corrono un rischio maggiore di contrarre la malattia rispetto alla popolazione generale.

Meccanismo di sviluppo

Le proteine ​​sono lunghe catene di aminoacidi che devono ripiegarsi in una specifica forma tridimensionale per esercitare la propria funzione nella cellula; la malattia di Creutzfeldt-Jakob (MCJ) è causata dalla presenza di una proteina infettiva anomala nel cervello, chiamata prione.

La proteina prionica cellulare normale (innocua) si trovano in quasi tutti i tessuti del corpo, ma in concentrazione decisamente maggiore nel cervello e nelle cellule nervose; il suo ruolo nell’organismo sano è sconosciuto, ma l’ipotesi prevalente è che possa essere coinvolta nel trasporto di messaggi tra alcune cellule cerebrali.

Può tuttavia succedere che si verifichino errori durante il ripiegamento delle proteine e la proteina prionica non possa quindi essere utilizzata dall’organismo; normalmente queste proteine ​​prioniche mal ripiegate vengono rapidamente demolite e riciclate dall’organismo, ma  in alcune condizioni possono invece accumularsi nel cervello (prioni).

I prioni sono quindi proteine ​​prioniche con una forma anomala che:

• si accumulano nel cervello,
• contagiano altre proteine prioniche, causando un aumento progressivo della quantità di prioni.

Questo provoca la morte delle cellule cerebrali, con ulteriore rilascio di prioni ed aumento esponenziale del pericoloso meccanismo (si alimenta un circolo vizioso), con progressiva formazione di depositi di proteine ​​prioniche mal ripiegate chiamate placche amiloidi. Le infezioni da prioni causano anche lo sviluppo di piccoli fori (vacuoli) nel cervello, che assume una caratteristica struttura a spugna.

Nell’insieme queste lesioni sono la causa dei sintomi e delle complicazioni che conducono infine alla morte del paziente (i prioni possono sopravvivere nel tessuto nervoso, come il cervello o il midollo spinale, anche per molto tempo dopo la morte).

Classificazione

La malattia di Creutzfeldt-Jacob si presenta in diverse forme:

• Forma sporadica: rappresenta la forma più frequente (85% dei casi), che insorge spontaneamente dopo i 40 anni apparentemente senza una causa specifica.
• Forma familiare: forma rara, che può presentarsi in più membri di una stessa famiglia; è causata dalla mutazione del gene che codifica per la proteina PrPc, che in forma alterata prende il nome di prione. Rappresenta il 5-15% dei casi ed ha un’insorgenza precoce rispetto alla forma sporadica.
• Forma acquisita: rappresenta un altro 5-10% dei casi e può a sua volta essere dovuta a:
  • trasmissione da carne di manzo contaminata (malattia della mucca pazza).
  • cause iatrogene, ossia mediante procedure mediche che abbiano portato inconsapevolmente all’utilizzo di materiali o strumenti contaminati. Ad oggi con le nuove misure di prevenzione non si riscontrano casi di natura iatrogena da oltre 30 anni. La trasmissione è stata legata a trapianti della dura madre, della cornea, o per l’utilizzo di ormone della crescita (GH) da cellule ipofisarie di persone affette. Recentemente è stato dimostrato che anche le trasfusioni di sangue possono trasmettere la proteina prionica (vide infra). Tecnicamente sia la biopsia cerebrale che l’autopsia rappresentano un possibile rischio per gli operatori sanitari coinvolti.

Oltre alla malattia di Creutzfeldt-Jacob esistono altre patologie legate alla presenza di prioni (ovvero proteine anomale), come:

• malattia di Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS),
• insonnia familiare fatale (ISS),
• Kuru: rappresenta una forma molto rara di malattia prionica riscontrata nelle popolazioni della Papua Nuova Guinea che praticano cannibalismo, con trasmissione quindi da uomo a uomo,
• encefalopatia spongiforme bovina, conosciuta anche come malattia della mucca pazza,
• scrapie, che si manifesta negli ovini.

Trasfusioni di sangue

Alcuni studi condotti sugli animali suggeriscono che il sangue contaminato (e i prodotti correlati) possono trasmettere la malattia, sebbene non sia mai stato dimostrato negli esseri umani.

È tuttavia importante notare che, nonostante le milioni di trasfusioni di sangue praticate ogni anno, non sono mai stati segnalati casi sviluppo della forma sporadica come diretta conseguenza; anche nei pazienti affetti da emofilia (una rara malattia emorragica in cui il sangue non si coagula normalmente) sottoposti sistematicamente a trasfusione, non sono stati segnalati casi.

Sintomi

Tutte le forme della malattia di Creutzfeldt-Jakob sono caratterizzate dallo sviluppo di demenza rapidamente progressiva.

I sintomi iniziali comprendono

• problemi di coordinazione muscolare (ad esempio con difficoltà a camminare),
• linguaggio biascicato
• formicolio,
• cambiamenti di personalità,
• disturbi cognitivi (che riguardano ad esempio memoria, capacità di giudizio e di pensiero )
• allucinazioni,
• disturbi della vista (ad esempio visione doppia).

Soprattutto in soggetti affetti da insonnia familiare fatale possono sviluppare anche

• insonnia,
• depressione
• sensazioni alterate.

Con il progredire della malattia il deterioramento mentale diventa sempre più grave, si perde completamente l’uso della vista (cecità) e compaiono spesso movimenti muscolari involontari (mioclono).

Nelle fasi finali viene meno la capacità di movimento ed il paziente entra in coma, con un aumento del rischio di polmonite ab-ingestis od altre infezioni che possono essere la causa della morte.

Alcuni sintomi possono essere simili a quelli di altri disturbi neurologici progressivi, come l’Alzheimer e la malattia di Huntington, tuttavia, la malattia di Creutzfeldt-Jacob provoca cambiamenti unici nel tessuto cerebrale, osservabili durante all’autopsia. Tende anche a causare un deterioramento cognitivo più rapido rispetto al morbo di Alzheimer o alla maggior parte degli altri tipi di demenza.

Diagnosi

Il percorso diagnostico comincia con l’anamnesi per mezzo della quale il medico ricostruisce la storia clinica del paziente e verifica la presenza di possibili fattori di rischio e fattori causali.

L’esame obiettivo evidenzia i segni clinici oggettivi e la sintomatologia clinica soggettiva del paziente. Una patologia prionica come la malattia di Creutzfeldt-Jacob può essere sospettata in caso di comparsa improvvisa e progressiva di demenza con perdita di memoria, associata al mioclono.

Dal punto di vista strumentale ci si può avvalere di:

• Elettroencefalogramma (EEG), che mostra un tracciato anomalo.
• Risonanza magnetica con segnale iper-intenso a livello della corteccia o di alcuni nuclei della base.
• Analisi del liquido cerebro-spinale (liquor) con presenza ad alti livelli di alcune proteine come la Tau o la proteina 14.3.3.

La diagnosi istologica con micro-vacuoli ed aspetto spugnoso del tessuto cerebrale non sempre è dirimente, potendosi trovare quadri simili in altre cerebropatie come l’Alzheimer; inoltre la diagnosi istologica di malattia di Creutzfeldt-Jacob quasi sempre è di tipo autoptico (effettuata cioè a seguito del decesso, durante l’autopsia).

Va sempre eseguita un’accurata diagnosi differenziale con le altre forme di demenza (anche ad esordio giovanile) e varie malattie neurologiche che condividono il quadro clinico con la malattia di Creutzfeldt-Jacob.

Cura

Ad oggi non è purtroppo disponibile alcuna terapia che permetta la guarigione dalla malattia, né l’arresto della sua progressione. La prognosi è assolutamente infausta con exitus che si verifica nel giro di pochi mesi o anni.

A solo scopo sintomatico (ovvero per alleviare i sintomi) possono intraprendersi trattamenti farmacologici per il mioclono (clozapina e/o valproato) e per gli episodi convulsivi, eventualmente con oppioidi in caso di dolore.

Durante le fasi finali della malattia potrebbe essere necessario ricorrere a liquidi per via endovenosa e alimentazione artificiale.

Fonti e bibliografia

• NIH
• Il Bergamini di Neurologia. Miutani R., Lopiano L., Durelli L, Mauro A., Chiò A. Ed. Libreria Cortina Torino.
• https://cjdfoundation.org/
• MedScape